Hiperurisemia dan Gout - Etiologi sampai Diagnosis

Definisi

Asam urat (2,6,8 trioksipurin-C5H4N4O3) adalah hasil pemecahan purin dan scavenger kuat spesies oksigen reaktif (ROS) (oksigen singlet, peroksil, dan radikal hidroksil). Pada pH fisiologis normal yaitu 7,4, asam urat bersirkulasi dalam bentuk urat terionisasi. Nilai normal kadar asam urat yaitu 3,5 – 7,0 mg/dL pada pria dan 2,4 – 6,0 mg/dL pada wanita. Sementara itu, hiperurisemia adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar asam urat serum (> 7,0 mg/dL pada pria dan > 6,0 mg/dL pada wanita). Hiperurisemia terjadi akibat peningkatan produksi asam urat karena diet tinggi purin atau penurunan ekskresi karena pemecahaan asam nukleat yang berlebihan, bisa juga disebabkan kombinasi keduanya. Hiperurisemia merupakan kondisi awal yang dapat berkembang menjadi kristal dan gout monosodium urate, serta dapat meningkatkan stress oksidatif [1-4].

Hiperurisemia dapat ditandai dengan gout artritis akut disertai peradangan periartikular, tophi (akumulasi endapan kristal di permukaan artikular, tulang, jaringan lunak, dan tulang rawan), nefropati gout, dan batu ginjal asam urat [1].

Gout adalah konsekuensi utama hiperurisemia dan bentuk paling umum dari artritis inflamasi. Gout merupakan penyakit multifaktorial yang ditandai dengan hiperurisemia dan deposisi kristal monosodium urat pada sendi dan saluran kemih. Sekitar 80% hingga 90% pasien dengan hiperurisemia tidak mengalami gejala gout, hanya 22% pasien tanpa gejala dengan asam urat 9 mg/dL (0,54 mmol/L) akan mengalami gout dalam 5 tahun ke depan [1, 4].

Gout primer adalah konsekuensi dari defek enzim sehingga memperburuk metabolisme yang mengakibatkan kelebihan produksi asam urat atau eliminasi asam urat yang tidak memadai oleh ginjal. Biasanya ditandai dengan hiperurisemia dan gout. Sedangkan, dalam kebanyakan kasus alasannya tidak diketahui. Gout primer sebagian besar terjadi pada pria, dengan insidensi puncak pada 40-60 tahun.

Pada gout sekunder, hiperurisemia disebabkan oleh peningkatan pemecahan asam nukleat, seperti yang terjadi dengan lisis sel tumor secara cepat selama pengobatan limfoma atau leukemia. Penyebab lain dari gout sekunder terjadi akibat penyakit ginjal kronis ataupun penggunaan obat diuretik sehingga mengganggu ekskresi asam urat [1].

Etiologi

Hiperurisemia umumnya dibagi menjadi tiga kategori patofisiologis: underexcretion asam urat, kelebihan produksi asam urat, dan gabungan keduanya. Faktor yang pertama adalah underexcretion asam urat melalui ginjal (gout renal), gout renal primer disebabkan karena ekskresi asam urat di tubuli distal ginjal yang sehat, dan gout renal sekunder disebabkan ginjal yang rusak, misalnya pada glomerulonefritis kronis dan kerusakan ginjal kronis. Faktor kedua yaitu meningkatnya produksi asam urat dalam tubuh, hal ini disebabkan karena sintesis atau pembentukan asam urat yang berlebihan. Produksi asam urat yang berlebihan dapat disebabkan karena leukimia yang mendapat terapi sitostatika.

Underexcretion

Penyebab underexcretion asam urat meliputi yang berikut:

• Idiopatik
• Nefropati gout juvenil familial: Merupakan kondisi dominan autosom langka yang ditandai dengan insufisiensi ginjal progresif. Pasien dengan penyakit ini memiliki ekskresi fraksi urat yang rendah (4%). Temuan biopsi ginjal menunjukkan glomerulosklerosis dan penyakit tubulointerstisial tetapi tidak ada endapan asam urat.
• Insufisiensi ginjal: Gagal ginjal adalah salah satu penyebab hiperurisemia yang umum. Pada gagal ginjal kronik, kadar asam urat umumnya tidak meningkat sampai bersihan kreatinin turun di bawah 20 mL/menit. Hal ini disebabkan oleh penurunan clearance urat karena asam organik yang tertahan bersaing untuk sekresi dalam tubulus proksimal. Pada gangguan ginjal tertentu, seperti penyakit kistik meduler dan nefropati timbal kronis, hiperurisemia sering muncul bahkan dengan insufisiensi ginjal minimal.
• Sindrom metabolik: Sindrom ini ditandai oleh hipertensi, obesitas, resistensi insulin, dislipidemia, dan hiperurisemia yang berhubungan dengan penurunan ekskresi fraksi urat oleh ginjal.
• Obat-obatan: Obat diuretik, salisilat dosis rendah, siklosporin, pirazinamid, etambutol, levodopa, dan asam nikotinat.
• Hipertensi
• Asidosis: Jenis yang menyebabkan hiperurisemia meliputi asidosis laktat, ketoasidosis diabetik, ketoasidosis alkoholik, dan ketoasidosis kelaparan.
• Preeklampsia dan eklampsia: Asam urat yang meningkat pada kondisi ini, peningkatan asam urat merupakan petunjuk utama untuk diagnosis karena kadar asam urat lebih rendah dari normal pada kehamilan sehat.
• Hipotiroidisme
• Hiperparatiroidisme
• Sarkoidosis
• Intoksikasi timbal (kronis): Sejarah dapat mengungkapkan paparan pekerjaan (misalnya, peleburan timah, pembuatan baterai dan cat) atau konsumsi moonshine (yaitu wiski jagung yang disuling) karena beberapa moonshine  diproduksi dalam penyulingan yang mengandung timah) .
• Trisomi 21 [5]

Overproduksi

Kelebihan produksi asam urat mungkin bersifat idiopatik. Penyebab yang diketahui meliputi:

• Kekurangan Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) (sindrom Lesch-Nyhan): Merupakan kelainan X-linked yang diwariskan. HGRPT mengkatalisasi konversi hipoksantin menjadi asam inosinat, di mana PRPP berfungsi sebagai donor fosfat. Kekurangan HGPRT menghasilkan akumulasi 5-fosfo-alfa-d-ribosil pirofosfat (PRPP) yang mempercepat biosintesis purin dengan peningkatan yang dihasilkan dalam produksi asam urat. Selain nefrolitiasis asam urat dan gout, pasien dengan penyakit ini mengalami kelainan neurologis yang ditandai dengan koreoatetosis, kelenturan, pertumbuhan, retardasi mental, dan mutilasi diri.
• Defisiensi parsial HGPRT (Kelley-Seegmiller syndrome): Merupakan kelainan X-linked. Pasien biasanya mengalami gout artritis pada dekade kedua atau ketiga kehidupan memiliki insiden tinggi nefrolitiasis asam urat dan memiliki defisit neurologis ringan.
• Peningkatan aktivitas PRPP synthetase: Merupakan kelainan langka X-linked yang di mana enzim PRPP sintetase termutasi akibat peningkatan aktivitas. Pasien dengan penyakit ini mengembangkan gout ketika berusia 15-30 tahun dan memiliki insidensi yang tinggi dari batu ginjal asam urat.
• Diet: Diet purin tinggi seperti daging, jeroan, dan kacang-kacangan dapat menyebabkan produksi asam urat berlebih.
• Peningkatan pergantian asam nukleat: Dapat diamati pada orang dengan anemia hemolitik dan keganasan hematologis seperti limfoma, mieloma, atau leukemia.
• Tumor lysis syndrome: Dapat menghasilkan komplikasi hiperurisemia yang paling serius.
• Glikogenosis III, V, dan VII
• Paparan polutan organik yang persisten (mis., Pestisida organoklorin) 

Penyebab gabungan

• Alkohol: Etanol meningkatkan produksi asam urat dengan menyebabkan peningkatan pergantian nukleotida adenin. Ini juga mengurangi ekskresi asam urat oleh ginjal, yang sebagian disebabkan oleh produksi asam laktat.
• Minuman dengan pemanis fruktosa: Fruktosa meningkatkan kadar asam urat serum dengan menonjolkan degradasi nukleotida purin dan meningkatkan sintesis purin. Penelitian terbaru menemukan bahwa hiperurisemia yang diinduksi fruktosa dapat menyebabkan penurunan ekskresi asam urat ginjal.
• Latihan: Olahraga dapat menyebabkan peningkatan kerusakan jaringan dan penurunan ekskresi ginjal karena penurunan volume ringan.
• Kekurangan aldolase B (fruktosa-1-fosfat aldolase): Merupakan kelainan bawaan yang cukup umum, sering mengakibatkan gout.
• Defisiensi glukosa-6-fosfatase (glikogenosis tipe I, penyakit von Gierke): Merupakan kelainan autosom resesif yang ditandai dengan perkembangan hipoglikemia simptomatik dan hepatomegali dalam 12 bulan pertama kehidupan. Temuan tambahan meliputi perawakan pendek, penundaan masa remaja, ginjal membesar, adenoma hati, hiperurisemia, hiperlipidemia, dan peningkatan kadar serum laktat.

Fisiologi

Gambar: Pembentukan asam urat [6]

Asam urat adalah C5H4N4O3 (7,9-dihidro-1H-purin-2,6,8 (3H) -trione) heterosiklik senyawa organik dengan berat molekul 168 Da. Banyak enzim yang terlibat dalam konversi dua asam nukleat purin (adenin dan guanin) menjadi asam urat. Awalnya, adenosin monofosfat (AMP) dikonversi menjadi inosin melalui dua mekanisme berbeda; pertama menghilangkan gugus amino oleh deaminase untuk membentuk inosin monofosfat (IMP) diikuti oleh defosforilasi dengan nukleotidase untuk membentuk inosin, yang kedua dengan terlebih dahulu menghilangkan gugus fosfat oleh nukleotidase untuk membentuk adenosin diikuti oleh deaminasi untuk membentuk inosin. Guanine monophosphate (GMP) dikonversi menjadi guanosine oleh nucleotidase. Nukleosida, inosin, dan guanosin selanjutnya dikonversi ke purin dasar hipoksantin dan guanin, masing-masing oleh purin nukleosida fosforilase (PNP). Hipoksantin kemudian dioksidasi untuk membentuk xanthine oleh xanthine-oxidase (XO), dan guanine dideaminasi untuk membentuk xanthine oleh guanine deaminase . Xanthine sekali lagi dioksidasi oleh xanthine oxidase untuk membentuk produk akhir, asam urat. Pada pH fisiologis, asam urat adalah asam lemah dengan pKα 5,8. Asam urat ada terutama sebagai urat, garam dari asam urat. Saat konsentrasi urat meningkat dalam darah, pembentukan kristal asam urat meningkat. Interval referensi normal asam urat dalam darah manusia adalah 1,5 hingga 6,0  mg/dL pada wanita dan 2,5 hingga 7,0  mg/dL pada pria. Kelarutan asam urat dalam air rendah, pada manusia konsentrasi rata-rata asam urat dalam darah mendekati batas kelarutan (6,8  mg/dL). Ketika tingkat asam urat lebih tinggi dari 6,8 mg/dL, kristal asam urat terbentuk sebagai monosodium urate (MSU). Manusia tidak dapat mengoksidasi asam urat menjadi senyawa allantoin yang lebih larut dalam air karena kekurangan enzim uricase [6]. Pada sebagian besar spesies mamalia, asam urat dimetabolisme lebih lanjut oleh enzim uricase menjadi allantoin agar lebih mudah larut yang kemudian diekskresikan dalam urin. Namun, manusia dan beberapa primata tingkat tinggi tidak memiliki enzim uricase fungsional dan oleh karena itu asam urat adalah produk uraian akhir dari jalur [4].

Gambar: Metabolisme asam urat menjadi allantoin [4]

Patofisiologi

Tahapan gout:

1. Tanpa gejala/asimptomatik
Pada tahap ini terjadi kelebihan asam urat tetapi tidak menimbulkan gejala klinik. Penderita tahap ini harus diupayakan untuk menurunkan kelebihan urat tersebut dengan mengubah pola makan atau gaya hidup.
2. Gout akut
Pada tahap ini gejalanya muncul tiba-tiba dan biasanya menyerang satu atau beberapa persendian. Sendi yang biasanya terkena yaitu sendi tarsal, punggung kaki, pergelangan kaki, tumit, lutut, pergelangan tangan, jari, dan siku. Sakit sering dirasakan penderita pada malam hari, rasanya berdenyut-denyut atau nyeri seperti di tusuk jarum. Persendian yang terserang akan menjadi inflamasi, tandanya merah, terasa panas, dan bengkak. Rasa sakit pada persendian tersebut mungkin dapat berkurang dalam beberapa hari, tapi bisa muncul kembali pada interval yang tidak menentu. Serangan susulan biasanya berlangsung lebih lama, pada beberapa penderita berlanjut menjadi gout artritis yang kronis, namun ada juga yang tidak mengalaminya lagi. 
3. Interkritikal
Pada tahap ini penderita mengalami serangan asam urat yang berulang–ulang tapi waktunya tidak menentu.
4. Kronis
Pada tahap ini masa kristal asam urat (tofi) menumpuk di berbagai wilayah jaringan lunak tubuh penderitanya. Penumpukan asam urat yang berakibat peradangan sendi tersebut bisa juga dicetuskan oleh cidera ringan akibat memakai sepatu yang tidak sesuai ukuran kaki, selain disebabkan karena diet tinggi purin (mis. jeroan), konsumsi alkohol, stress, infeksi, atau efek samping penggunaan obat–obat diuretik [1].

Patogenesis

Patogenesis gout disebabkan peningkatan kadar asam urat serum. Asam urat adalah produk akhir dari metabolisme purin. Terdapat dua jalur terlibat dalam sintesis purin:

1. Jalur de novo di mana purin disintesis dari prekursor nonpurine.
2. Jalur salvage di mana basis purin diambil kembali dari pemecahan asam nukleat yang berasal dari eksogen (diet) atau sumber endogen.

Peningkatan kadar asam urat di dalam darah dan cairan sinovial mengakibatkan pengendapan kristal monosodium urat dan memulai respons inflamasi. Cairan sinovial bertemu asam urat akan mengendap lalu mengkristal, kristal asam urat mengendap pada suhu < 37° C. Endapan kristal biasanya terjadi di area perifer tubuh di mana suhunya lebih dingin daripada bagian tubuh lainnya. Dengan hiperurisemia yang berkepanjangan, kristal dan mikrotophi (nodul kecil dan keras dengan permukaan tidak teratur yang mengandung endapan kristal monosodium urat) terakumulasi dalam sel-sel lapisan sinovial dan dalam kartilago sendi. Kristal yang dilepaskan bersifat kemotaksis (melalui NALP3 inflamasome) dan pelepasan IL-1 terhadap leukosit dan mengaktifkan komplemen. Akhirnya, fagositosis kristal urat oleh leukosit polimorfonuklear terjadi dan menyebabkan kematian sel polimorfonuklear dengan pelepasan enzim lisosom destruktif. Kematian sel menyebabkan pelepasan ATP dan aktivasi P2X7 reseptor, kemudian terjadi efflux Na, dan menghasilkan ROS. Selanjutnya terjadi ledakan pelepasan mediator inflamasi. Ketika proses ini terus berlanjut, peradangan menyebabkan kerusakan tulang rawan dan tulang subkondral [1].

Gambar: Patogenesis hiperurisemia dan asam urat.
Nukleotida purin disintesis secara de novo dari prekursor nonpurine atau berasal dari purin dari makanan. Nukleotida purin dikatabolisme menjadi hipoksantin atau dimasukkan ke dalam asam nukleat. Degradasi asam nukleat dan purin diet juga menghasilkan hipoksantin. Hipoksantin diubah menjadi asam urat, yang selanjutnya diekskresikan ke dalam urin. Hiperurisemia dan asam urat dari (1) peningkatan sintesis purin de novo, (2) peningkatan pergantian sel, (3) penurunan penyelamatan diet purin dan hipoksantin, dan (4) penurunan ekskresi asam urat oleh ginjal.

Serangan artritis akut yang berulang atau tidak diobati dapat menyebabkan artritis kronis dan pembentukan nodul besar dan keras yang disebut tophi. Tophi ditemukan paling umum di sinovium, bursa olecranon, tendon Achilles, tulang subchondral, dan permukaan ekstensor lengan bawah dan mungkin keliru untuk nodul rheumatoid. Tophi biasanya tidak muncul sampai 10 tahun atau lebih setelah serangan gout pertama. Tahap gout ini, disebut gout tophaceous kronis yang ditandai dengan serangan yang lebih sering dan berkepanjangan, seringkali bersifat polyarticular [1].

Gambar: Mekanisme Jejas Jaringan pada Gout [2].

Patogenesis dan Komplikasi

Gambar: Patogenesis dan komplikasi hiperurisemia [7]

Penjelasan:

1. Patogenesis hiperurisemia dimulai dengan faktor-faktor yang mempengaruhi yang terdiri dari hiperkalsemia, penggunaan siklosporin inhibitor ACE, tubular poisons, dan gangguan limfo-proliferatif. 
2. Hiperkalsemia terjadi karena keadaan seperti sarcoidosis dan hiperparatiroid. Hal tersebut menyebabkan akumulasi kalsium di tubulus renal.  Hal itu bersamaan dengan penggunaan siklosporin yang menghambat vasokonstriksi dari arteri eferen di nefron ginjal sehingga mengakibatkan filtrasi glomerulus menjadi berkurang. Kedua hal tersebut mengakibatkan berkurangnya kemampuan ginjal untuk melakukan filtrasi asam urat dari darah sehingga akan mengakibatkan berkurangnya kemampuan ekskresi dari asam urat
3. Tubular poisons seperti salisilat dosis rendah dan diuretik akan terbelit di tubulus nefron.  Hal itu menyebabkan berkurangnya sekresi asam urat dari darah ke dalam nefron.
4. Gangguan limfoproliferatif, hemolisis dan psoriasis akan mengakibatkan turnover dari sel semakin meningkat.  Penghancuran DNA semakin banyak dan menghasilkan purin. hal ini ni akan mengakibatkan hiperurisemia atau akumulasi asam urat yang tidak normal di darah
5. Hiperurisemia akan mengakibatkan penyakit gout akut maupun kronis. Selain itu, meningkatnya asam urat yang terfiltrasi di nefron ginjal akan menyebabkan presipitasi asam urat atau terjadi batu ginjal asam urat.

Gambar: Patogenesis dan manifestasi klinis gout akut dan kronis [8]

Penjelasan:

1. Gout dapat terjadi secara akut maupun kronis. Kondisi ini diawali dengan hiperurisemia dan konsumsi alkohol.  Alkohol akan dikatabolisme menjadi keton dan asam laktat yang berkompetisi dengan asam urat untuk diekskresikan ke dalam urine. Hal tersebut akan mengurangi ekskresi asam urat.
2. Proses tersebut dilanjutkan dengan meningkatnya konsentrasi asam urat di darah yang akan mudah mengendap di sendi karena  dipengaruhi suhu dan pH. Proses selanjutnya akan terjadi kristalisasi di sendi-sendi perifer karena cenderung memiliki suhu yang dingin dibanding area tubuh yang lain. Trauma yang berulang juga membantu kristalisasi dari asam urat. Semua proses tersebut pertama kali kode terjadi di jari kaki atau sendi metatarsophalangeal. Pengkristalan juga dapat berlanjut pada ankle, lutut, dan pergelangan tangan.
3. Kristal tersebut akan mengaktivasi kaskade komplemen yang menghasilkan penarikan leukosit. Neutrofil masuk ke dalam sendi dan memfagosit kristal asam urat. Neutrofil tersebut juga menghasilkan enzim yang dapat mendegradasi jaringan sendi. Proses yang terjadi selanjutnya adalah kaskade inflamasi yang menimbulkan rasa sakit, panas, dan membengkak pada peradangan tersebut atau dikenal dengan podagra.
4. Gout kronis dapat berlanjut selama terjadi endapan bertahun tahun pada jaringan avaskular seperti di kartilago telinga.

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Hiperurisemia

a. Nutrisi

Purin adalah salah satu senyawa basa organik yang menyusun asam nukleat atau asam inti dari sel dan termasuk dalam kelompok asam amino, unsur pembentuk protein. Makanan dengan kadar purin tinggi (150-180 mg/100 gram) antara lain jeroan, daging baik daging sapi, babi, kambing atau makanan dari hasil laut mis. Sarden, kerang, kacang-kacangan, bayam, jamur, kembang kol, dan minuman beralkohol. 

Pada pria yang memakan daging baik daging sapi atau kambing bisa meningkatkan risiko asam urat 21%. Namun, makanan tinggi purin dari sumber nabati seperti asparagus, polong–polongan, kembang kol dan bayam tidak meningkatkan faktor risiko gout.

b. Obat-obatan

Obat-obatan diuretika (furosemid dan hidroklorotiazida), obat kanker, vitamin B12 dapat meningkatkan absorbsi asam urat di ginjal dan menurunkan ekskresi asam urat urin.

c. Obesitas

Kelebihan berat badan (IMT ≥ 25kg/m²) dapat meningkatkan kadar asam urat dan juga memberikan beban menahan yang berat pada penopang sendi tubuh. Sebaiknya berpuasa dengan memilih makanan rendah kalori tanpa mengurangi konsumsi daging (tetap memakan daging berlemak) juga dapat menaikkan kadar asam urat. Diet makanan rendah kalori dapat menyebabka kelaparan sehingga menyebabkanhiperurisemia.

d. Usia

Meskipun kejadian hiperurisemia bisa terjadi pada semua tingkat usia, namun kejadian ini meningkat pada laki-laki dewasa berusia ≥ 30 tahun dan wanita setelah menopause atau berusia ≥ 50 tahun, karena pada usia ini wanita mengalami gangguan produksi hormon estrogen [9].

Komplikasi Akibat Hiperurisemia

Nefropati Urat Akut

Disebabkan pengendapan kristal monosodium urate di tubulus distal, tubulus kolektivus, dan ureter sekunder akibat peningkatan kadar urat serum yang tinggi dan cepat setelah lisis sel masif pada pasien dengan keganasan hematologis [1].

Nefropati Urat Kronis

Penurunan fungsi ginjal disebabkan oleh patogenesis kompleks yang meliputi (1) glomerulosklerosis dan deposisi kristal monosodium urate dalam interstitium ginjal, yang menyebabkan respons inflamasi dan fibrosis interstitial sekunder; (2) Perubahan vaskular yang diinduksi hiperurisemia, seperti stimulasi proliferasi sel otot polos vaskular, aktivasi RAAS, dan penurunan aktivitas sintase nitrat oksida; dan (3) induksi hipertensi arteri, yang terkait erat dengan hiperurisemia [1].

Nefrolitiasis Asam Urat

Mempengaruhi sekitar 12% pasien dengan hiperurisemia. Pada peningkatan urat serum, akan terjadi pembentukan massa keras seperti batu di dalam ginjal, bisa menyebabkan nyeri, pendarahan, penyumbatan aliran kemih atau infeksi. Batu dapat terbentuk oleh bahan kalsium, asam urat, sistin dan mineral struvit (campuran magnesium, ammonium, fosfat) [10].

Sindrom Metabolik

Penyakit kardiovaskular. Hiperurisemia terlibat dalam pengembangan hipertensi dan penyakit kardiovaskular melalui induksi pertumbuhan faktor, hormon, sitokin dan autakoid. Studi eksperimental menjelaskan bahwa asam urat dapat menembus serat otot polos pembuluh darah melalui sistem transportasi anion organik dan diikuti dengan aktivasi jalur transduksi beberapa sinyal yang berujung pada peningkatan ekspresi mediator inflamasi. Konsekuensinya adalah peningkatan tekanan arteri, hipertrofi sel otot polos pembuluh darah, dan hipertensi. Selain itu, asam urat larut menginduksi disfungsi sel endotel vaskular. Yaitu melalui perubahan proliferasi sel, induksi penuaan sel, dan apoptosis melalui pengaktifan RAAS serta memicu ROS, NOS, dan tegangan retikulum endoplasma [11].

Resistensi insulin dan DM tipe 2. Peningkatan asam urat serum juga merupakan salah satu prediktor independen diabetes. Asam urat serum adalah faktor risiko yang kuat dan independen untuk diabetes pada usia paruh baya dan tua. Selain itu, peningkatan kadar asam urat serum secara signifikan berkorelasi dengan keparahan albuminuria dan retinopati diabetik pada pasien dengan DM tipe 2. Naiknya konsumsi minuman yang mengandung fruktosa, makanan, dan gula meja (sukrosa = glukosa + fruktosa) selama berabad-abad terakhir telah menyebabkan peningkatan pertambahan berat badan, akumulasi lemak visceral dan hepatik, resistensi terhadap insulin, serta peningkatan dalam pembentukan asam urat yang merupakan predisposisi timbulnya sindrom metabolik, termasuk diabetes. Di hati, enzim ketohexokinase fosforilasi fruktosa mengakibatkan penurunan kadar fosfat intraseluler dan ATP. Penurunan fosfat intraseluler mengaktifkan deaminase adenosin monofosfat (AMP) yang mengkatalisasi AMP menjadi inosin monofosfat. Selanjutnya menjadi asam urat melalui jalur hipoksantin-xantin. Peningkatan jumlah asam urat intraseluler kemudian dilepaskan dalam sirkulasi, menginduksi inflamasi pada sel endotel, serat otot ginjal dan pembuluh darah, serta pulau pankreas Langerhans [11].

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Peran asam urat serum dalam memproduksi NAFLD adalah dengan melalui generasi ROS yang dimediasi asam urat dan sitokin pro-inflamasi. Hal ini mengakibatkan peningkatan ekspresi thioredoxin (TXN)-interacting protein (TXNIP) dan disosiasi ROS yang kemudian berinteraksi dengan NLRP3. Selanjutnya mengaktifkan inflamasi pada sel-sel hati parenkim dan non-parenkim, lalu menghasilkan pelepasan IL-1β dan IL-18. Pensinyalan jalur inflamasi jalur ROS-TXNIP menginduksi deregulasi ekspresi gen yang berhubungan dengan metabolisme lipid dan akumulasi lipid melalui ekspresi berlebih dari enzim lipogenik, asetil-koenzim A (COA) karboksilase 1, asam lemak sintase, dan stearoyl-COA desaturase 1. Mekanisme lain akumulasi lemak yang diperantarai asam urat dalam hati adalah bahwa asam urat menginduksi stres oksidatif pada retikulum endoplasma hepatosit diikuti oleh pembelahan menjadi bentuk aktif dan translokasi nuklear dari faktor transkripsi (sterol regulatory element-binding protein (SREBP)) yang mengatur ekspresi dan aktivitas enzim lipogenik [11]. 

Hipertensi

Pada studi model hewan menunjukkan bahwa peningkatan akut urat serum (misalnya, oleh penghambatan uricase) akan menginduksi peningkatan segera tekanan darah. Sedangkan, peningkatan kronis urat mempertahankan kenaikan tekanan darah dan menginduksi kerusakan pembuluh darah ireversibel serta perubahan glomerulus, kemudian menghasilkan bentuk garam-sensitif hipertensi. Mekanismenya adalah arteriolopati yang bergantung pada sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), penghambatan neurase nitrat oksida sintase, fibrosis interstitial, dan glomerulosklerosis dengan albuminuria. Sebuah meta-analisis dari 11 studi menunjukkan bahwa hiperurisemia dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian hipertensi. Risiko ini muncul lebih jelas pada individu muda (dengan pra-hipertensi) dan pada wanita. Pada orang dewasa dengan hipertensi esensial, hubungan dengan hiperurisemia sangat umum terjadi [12].

Congestive Heart Failure (CHF)

Gout dapat menyebabkan disfungsi sistolik. Selain itu, kegagalan miokardium meningkatkan aktivitas xantin oksidase (XO), hipoksia, dan apoptosis sehingga terjadi akumulasi prekursor asam urat (hipoksantin dan xantin) dan produksi ROS [12].

Pemeriksaan dan diagnosis

Studi Laboratorium

• Asam urat serum
• Hitungan sel darah lengkap: Abnormal pada pasien dengan anemia emolitik, keganasan hematologis, atau keracunan timbal.
• Nilai elektrolit, blood urea nitrogen (BUN), dan serum kreatinin: Abnormal pada pasien dengan asidosis atau penyakit ginjal.
• Tes fungsi hati: Merupakan bagian dari pemeriksaan umum untuk pasien dengan kemungkinan keganasan atau gangguan metabolisme. Selain itu, hasilnya berguna sebagai dasar allopurinol digunakan untuk pengobatan
• Tingkat glukosa serum: Ini abnormal pada pasien dengan diabetes atau penyakit penyimpanan glikogen.
• Profil lipid: Hasil abnormal pada mereka dengan dislipidemia.
• Kadar kalsium dan fosfat: Pengukuran ini diperlukan untuk pemeriksaan hiperparatiroidisme, sarkoidosis, mieloma, dan penyakit ginjal.
• Tingkat hormon perangsang tiroid: Dapatkan nilai ini untuk membantu menyingkirkan hipotiroidisme.
• Ekskresi asam urat urin
• Ekskresi fraksional urat pada diet rendah purin
• Lihat perbandingan urin asam urat dengan kreatinin [5]

Sekresi Asam Urat Urin

Jika kadar asam urat ditemukan terus meningkat, diperlukan perkiraan total ekskresi asam urat. Perkiraan ekskresi asam urat direkomendasikan pada laki-laki muda yang hiperurisemia, perempuan premenopause, orang dengan nilai asam urat serum > 11 mg/dL, dan pasien dengan asam urat.

Urin akan dikeumpulkan sebanyak 2 kali dalam 24 jam untuk pembersihan kreatinin dan ekskresi asam urat. Pengumpulan pertama dilakukan saat pasien menjalani diet dan konsumsi alkohol. Pada akhir pengumpulan 24 jam pertama, kadar kreatinin serum dan asam urat diperiksa untuk perkiraan pembersihan kreatinin. Pasien kemudian menjalani diet rendah alkohol, bebas alkohol selama 6 hari, dengan pengumpulan urin 24 jam dilakukan pada hari terakhir, diikuti dengan kreatinin serum dan evaluasi asam urat.

Tergantung pada kadar asam urat urin 24 jam sebelum diet yang dibatasi purin dan setelah diet yang dibatasi purin, pasien hiperurisemia dapat dikategorikan ke dalam tiga kelompok berikut:

• Asupan purin tinggi - Nilai prediet lebih besar dari 6 mmol/d, nilai postdiet kurang dari 4 mmol/d

• Overproduction - Nilai prediet lebih besar dari 6 mmol/d, nilai postdiet lebih besar dari 4,5 mmol/d

• Underexcretion - Nilai prediet kurang dari 6 mmol/d, nilai postdiet kurang dari 2 mmol/d [5]

Ekskresi Fraksional Urat pada Diet Rendah Purin

Tes ini digunakan untuk menyelidiki tingkat underexcretion pada pasien dengan hiperurisemia atau gout yang penyebabnya tidak dapat ditentukan. Ekskresi fraksional urat dihitung dengan rumus berikut:

Ekskresi fraksional urat = [(asam urat urin) × (kreatinin serum) × (100%)] ÷ [(asam urat serum) × (kreatinin urin)]

Interval referensi untuk pasien dengan diet rendah purin dan fungsi ginjal normal adalah sebagai berikut:

• Laki-laki - 7-9,5%

• Wanita - 10-14%

• Anak-anak - 15-22%

Nilai yang kurang dari batas bawah kisaran referensi menunjukkan underexcretion. Formula ini juga menghindari ketidakakuratan yang mungkin terjadi selama pengumpulan urin. Jika pengumpulan urin 24 jam tidak memungkinkan, ukur rasio asam urat dengan kreatinin dari pengumpulan urin spot. Rasio lebih besar dari 0,8 menunjukkan kelebihan produksi. Rasio ini juga membantu membedakan nefropati asam urat akut dari hiperurisemia yang terjadi secara sekunder akibat gagal ginjal. Rasio lebih besar dari 0,9 pada nefropati asam urat akut dan biasanya kurang dari 0,7 pada hiperurisemia sekunder akibat insufisiensi ginjal [5].

Pencitraan

Pada pasien dengan gout, radiografi dapat mengungkapkan bukti pembengkakan sendi dan kista subkortikal. Pada pasien dengan hiperurisemia dan penyakit ginjal, alat yang digunakan adalah sonogram ginjal. Pencitraan juga dapat melihat adanya batu asam urat [5].

Referensi

1. Norris TL. Porth’s Pathophysiology Concepts of Altered Health States. 10th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2019. 
2. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins Basic Pathology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2013.
3. Chittoor G, Voruganti VS. Hyperuricemia and gout. Principles of Nutrigenetics and Nutrigenomics: Fundamentals of Individualized Nutrition. Elsevier Inc.; 2019. 389–394 p.
4. Benn CL, Dua P, Gurrell R, Loudon P, Pike A, Ian Storer R, et al. Physiology of hyperuricemia and urate-lowering treatments. Frontiers in Medicine. 2018;5(MAY):1–28. 
5. James W Lohr. Hyperuricemia Clinical Presentation [Internet]. 2018 [cited 2020 May 21]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/241767-clinical#showall
6. Maiuolo J, Oppedisano F, Gratteri S, Muscoli C, Mollace V. Regulation of uric acid metabolism and excretion. International Journal of Cardiology. 2016;213:8–14. 
7. Noriyah Alawadhi dan Yan Yu. Hyperuricemia: Pathology. The Calgary Guide to Understanding Disease. [Online] [Cited: May 17, 2020.] http://calgaryguide.ucalgary.ca/?s=hyperuricemia
8. Noriyah Alawadhi dan Yan Yu. Acuute/chronic gout : Pathology. The Calgary Guide to Understanding Disease. [Online] [Cited: May 17, 2020.] http://calgaryguide.ucalgary.ca/wp-content/uploads/image.php?img=2014/09/Gout-Pathogenesis-and-Clinical-Findings.jpg
9. Dianati NA. Gout dan Hiperurisemia. J MAJORITY. 2015;4(3):82–9.
10. Andres M, Bernal J-A. Hyperuricemia and the Silent Deposition of Monosodium Urate Crystals. Gout. Elsevier Inc.; 2019. 1–7 p. 
11. El Ridi R, Tallima H. Physiological functions and pathogenic potential of uric acid: A review. Journal of Advanced Research. 2017;8(5):487–93.
12. Gustafsson D, Unwin R. The pathophysiology of hyperuricaemia and its possible relationship to cardiovascular disease, morbidity and mortality. BMC Nephrology. 2013;14(1):1–9. 

Kontributor:

Naufal dan Anita