Regulasi Hormon dalam Keseimbangan Kalsium dan Fosfat

Pendahuluan

Kalsium dan fosfat sangat penting dalam fisiologi tubuh manusia, terutama dalam menjalankan fungsi muskuloskeletal, persinyalan sel, transmisi neuron, koagulasi darah, biomineralisasi dan kofaktor enzimatik (Shaker and Deftos, 2018). Regulasi kalsium dan fosfat di tubuh dikendalikan oleh tiga sistem organ (gastrointestinal, ginjal dan tulang) dan tiga sistem hormon (paratiroid, 1,25-Dihydroxycholecalciferol (vitamin D) dan kalsitonin) (Costanzo, 2020).

Sintesis hormon paratiroid dikendalikan oleh kadar kalsium plasma. Apabila kadar kalsium plasma tinggi, maka sintesis hormon paratiroid akan dihambat, sebaliknya apabila kadar kalsium plasma rendah maka akan merangsang sintesis hormon paratiroid. Efek keseluruhan hormon paratiroid adalah meningkatkan konsentrasi kalsium dalam plasma, melalui efeknya pada ginjal, tulang, dan usus. Organ-organ target hormon tersebut bisa merespon perubahan mobilisasi, ekskresi, dan uptake kalsium di tubuh. Peran utamanya adalah memobilisasi kalsium dari tulang dan meningkatkan ekskresi fosfat dalam urin. Hormon 1,25-dihydroxycholecalciferol merupakan hormon steroid yang dibentuk dari Vitamin D dengan hidroksilasi berturut – turut dalam hati dan ginjal. Kalsitonin berfungsi sebagai hormon penurun kalsium dengan cara menghambat resorpsi tulang disekresikan oleh sel di kelenjar tiroid (Barrett et al., 2015).

Sama halnya dengan kalsium, homeostasis fosfat juga penting untuk menjalankan fungsi tubuh, contohnya sebagai buffer biologis dan modifikasi protein. Sekitar 85 % fosfat tubuh disimpan dalam tulang, 14 sampai 15 % di dalam sel, dan kurang dari 1 % berada dalam cairan ekstraseluler (Guyton and Hall, 2016).

Fisiologi metabolisme kalsium dan fosfat, pengaturan vitamin D, hormon paratiroid (PTH) dan kalsitonin semuanya saling terkait dan mempunyai hubungan timbal balik antara satu dengan yang lainnya yang akan dibahas secara spesifik pada bab selanjutnya. 

Metabolisme Kalsium dan Fosfat

Tulang menyimpan sekitar 99 % kalsium dari kadar total ada dalam tubuh, melepaskan kalsium saat konsentrasi pada cairan ekstraseluler menurun dan menyimpan kalsium yang berlebihan. Kalsium dalam tubuh mempunyai banyak peran dalam mengatur proses fisiologis, beberapa diantaranya seperti kontraksi otot skeletal, otot kardiak, dan otot polos, transmisi impuls saraf, serta berperan dalam pembekuan darah. Di dalam darah, kalsium memiliki 3 bentuk, yaitu protein-bound calcium, ionized calcium, dan kalsium yang berikatan kompleks dengan anion. Kalsium diekskresikan melalui ginjal sebanyak 10 % dari kalsium yang dikonsumsi (Hall and Guyton, 2016). 

Tulang memiliki simpanan fosfat sebanyak 85 % dari seluruh kadar fosfat dalam tubu. Sekitar 14 % ada di dalam sel dan kurang dari 1 % terdapat di cairan ekstraseluler. Sama halnya dengan kalsium, tulang menjadi reservoir utama dari fosfat. Fosfat memiliki banyak fungsi di tubuh dan salah satunya yaitu membentuk mineral tulang sehingga membantu tulang untuk lebih kokoh. Fosfat di dalam darah mempunyai dua bentuk, yaitu HPO₄^- dan H₂PO₄^-. Fosfat diekskresikan melalui urin dan dikontrol oleh hormone paratiroid (Hall and Guyton, 2016).

Kelenjar Paratiroid

Anatomi

Kelenjar paratiroid terletak di bagian posterior dari kelenjar tiroid dan memiliki jumlah sebanyak 4 kelenjar. Kelenjar paratiroid tumbuh dari sulcus pharyngeus ketiga dan keempat yang merupakan jaringan endoderm. Sulcus pharyngeus ketiga membentuk kelenjar paratiroid yang berada di bagian kutub inferior dari kelenjar tiroid dan sulcus pharyngeus keempat membentuk kelenjar paratiroid yang berada di bagian kutub superior dari kelenjar tiroid. Setiap kelenjar paratiroid memiliki panjang 6 milimeter, lebar 3 milimeter dan memiliki gambaran makroskopis lemak coklat kehitaman (Tortora, Gerard J., 2017).

Kelenjar paratiroid divaskularisasi oleh arteri tiroid superior yang memvaskularisasi kelenjar paratiroid bagian superior dan arteri tiroid inferior memvaskularis bagian inferior. Drainase vena dari kelenjar paratiroid adalah vena plexus tiroid dan diinervasi oleh ganglia servikalis percabangan tiroid (Tortora, Gerard J., 2017).

Kelenjar paratiroid tersusun dari adiposity yang kadarnya sekitar 50% dan 50% yang lain tersusun oleh sel chief juga sel oksifil. Sel chief berfungsi dalam produksi hormone paratiroid dan mempunyai reseptor kalsium yang dapat mendeteksi konsentrasi kalsium sedangkan fungsi sel oksifil hingga sekarang belum diketahui secara pasti (Tortora, Gerard J., 2017).

Sintesis

Hormon paratiroid mempunyai struktur polipeptida. Preprohormone merupakan precursor hormone paratiroid yang merupakan rantai peptide dari 110 asam amino disintesis di ribosom. Kemudian, rantai peptide tersebut dilisiskan di reticulum endoplasma menjadi prohormone yang tersusun dari rantai 90 asam amino dan dilisiskan menjadi hormone di badan golgi yang tersusun dari 84 asam amino. Hormone yang sudah dihasilkan akan disimpan di granul sekretorik (Hall and Guyton, 2016).

Gambar: Sintesis Hormon Paratiroid 

Sekresi dan Regulasi

Sekresi hormone paratiroid dilakukan dengan eksitosis yang dibantu dengan influks magnesium. Eksitosis tidak dibantu dengan influx kalsium seperti kebanyakan sel yang lain dikarenakan influx kalsium justru akan menghambat sekresi paratiroid karena adanya feedback negative. Feedback negative dilakukan dengan bantuan adanya Calcium Sensing Receptor atau CaSR yang ada pada sel chief. Ca²⁺ yang menempel pada CaSR akan mengaktifkan G protein yang kemudian mengaktivasi enzim fosfolipase C. Aktivasi enzim fosfolipase C berfungsi sebagai katalisator hidrolisis phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2) menjadi inositol triphosphate (IP3) dan diacylglycerol (DAG) yang berfungsi sebagai pembawa pesan intraseluler. IP3 akan berikatan dengan reseptor pada reticulum endoplasma untuk melepaskan Ca²⁺ dari penyimpanannya. Lepasnya Ca²⁺ dari reticulum endoplasma akan diikuti dengan influx Ca²⁺ dari matriks ekstraseluler yang kemudian akan mencegah fusi granul sekretorik dengan membrane plasma sehingga mencegah terjadinya eksitosis dari hormone paratiroid (Gardner, Shoback and Greenspan, 2017).

Metabolisme

Metabolisme paratiroid terjadi di hepar dan kemudian dibuang dari pembuluh darah melalui filtrasi renal. Hormon paratiroid dimetabolisme dengan memotong rantai asam amino membentuk fragmen terminal amino dan fragmen terminal karboksil (Gardner, Shoback and Greenspan, 2017).

Mekanisme Kerja

Sel target hormone paratiroid mempunyai resptor yang dinamakan PTH-1 receptor (PTH-1R). PTH-1R merupakan kelompok dari G-protein coupled receptor. Hormon paratiroid yang berikatan dengan PTH-1R akan menginduksi Protein G berupa protein Gs dan protein Gq. Protein Gs bekerja dengan mengaktivasi adenilil siklase yang akan mengubah ATP menjadi cAMP sebagai second messenger, sedangkan Protein Gq bekerja terpisah dengan Protein Gs, bekerja mengaktivasi fosfolipase C sehingga nantinya mengakibatkan peningkatan influks Ca²⁺ dan mengaktivasi Protein Kinase C (Hall and Guyton, 2016; Gardner, Shoback and Greenspan, 2017).

    

PTHrP

Parathyroid Hormone related Protein (PTHrP) merupakan protein yang masih satu kelompok dengan hormon paratiroid. PTHrP diproduksi di banyak jaringan fetal dan dewasa khususnya di mesenchymal stem cell. PTHrP pertama kali ditemukan sebagai faktor hiperkalsemia pada pasien yang mempunyai keganasan. PTHrP bekerja secara autocrine maupun paracrine. PTHrP berfungsi sebagai pengatur kondrogenesis, mineralisasi kondrosit dan pengatur transport kalsium plasenta pada pertumbuhan awal (Ando, Takei and Tsutsui, 2016; Gardner, Shoback and Greenspan, 2017).

Metabolisme Vitamin D

Vitamin D adalah hormon sekosterol yang ada pada manusia dalam bentuk endogen (vitamin D3) dan eksogen (vitamin D2). Vitamin D2 (ergocalciferol) disintesis dari ergosterol oleh radiasi UVB pada tanaman, ragi, dan jamur dan dapat dicerna dalam makanan yang mengandung makanan nabati. Vitamin D3 (cholecalciferol) disintesis dari 7-dehydrocholesterol oleh radiasi UVB di epidermis kulit dan dapat juga dicerna dalam diet makanan hewani. Vitamin D (baik vitamin D2 dan D3, calciol) yang berasal dari makanan atau kulit mengikat vitamin D-binding protein (VDBP) yang beredar dan kemudian dikirim ke hati (Bergwitz, 2010).

Di hati, vitamin D dimetabolisme oleh vitamin D 25-hidroksilase (CYP2R1 dan CYP27A1) menjadi 25 (OH) D (calcidiol), yang merupakan bentuk utama sirkulasi vitamin D dalam serum. 25 (OH) D selanjutnya dimetabolisme oleh 25 (OH) D 1α-hidroksilase (CYP27B1) terutama di tubulus proksimal ginjal menjadi 1α, 25-dihydroxyvitamin D [1a, 25 (OH) 2D, kalsitriol], yang merupakan bentuk vitamin D yang paling aktif secara biologis. Calcitriol kemudian memasuki sirkulasi dan, setelah mengikat VDBP, diberikan jaringan target seperti usus, tulang, dan ginjal, di mana vitamin D dikenal untuk mengatur penyerapan, mobilisasi, dan reabsorpsi, masing-masing, kalsium dan fosfat. Setelah diproduksi, kadar kalsidiol dan kalsitriol diatur dengan ketat oleh 25 (OH) D 24-hidroksilase (CYP24A1), yang merupakan vitamin utama yang menonaktifkan enzim yang mengkatalisis enzim hidroksilasi pada C-24 dan C-23 dari kedua kalsidiol dan kalsitriol. Jalur 24-hidroksilase menghasilkan asam kalsitrokori diekskresi bilier yang secara biologis tidak aktif, sedangkan jalur 23-hidroksilase menghasilkan 1,25-26,23 lakton, yang aktivitas relatifnya dengan katalisis CYP24A1 (Jeon, 2018).

Gambar: Metabolisme Vitamin D 

Regulasi Hormon terhadap Metabolisme Vitamin D

Selain pengaturan umpan balik negatif oleh kalsitriol, metabolisme vitamin D juga diatur oleh dua hormon, hormon paratiroid (PTH) dan faktor pertumbuhan fibroblast-23 (FGF-23), yang keduanya memainkan peran utama dalam menjaga kalsium dan homeostasis fosfat. PTH disekresi oleh kelenjar paratiroid sebagai respons terhadap kadar kalsium serum yang rendah, seperti yang dirasakan oleh calcium-sensing receptors (CaSRs) yang diekspresikan pada permukaan sel paratiroid. PTH menstimulasi ekspresi ginjal CYP27B1 dengan mekanisme yang melibatkan peningkatan transkripsi dependen-cAMP atau upregulasi transkripsi NRFA2, yang mengarah pada peningkatan produksi kalsitriol. Meskipun peningkatan calcitriol dapat menginduksi degradasinya sendiri dengan menginduksi ekspresi CYP24A1, PTH dapat mempertahankan level calcitriol dengan menginduksi degradasi mRNA CYP24A1 melalui aktivasi jalur cAMP-PKA di ginjal. Kadar kalsium tinggi yang dihasilkan oleh induksi kalsitriol berkelanjutan dapat secara negatif mengatur sekresi PTH melalui pengikatan dengan CaSRs di kelenjar paratiroid sebagai mekanisme umpan balik negatif. FGF-23 disekresikan oleh osteoblas dan osteosit sebagai respons terhadap kadar serum fosfat dan kalsitriol yang tinggi. FGF-23 memfasilitasi ekskresi fosfat dengan menghambat ekspresi natrium-fosfat cotransporter 2 (NPT2) yang terletak di membran apikal tubulus ginjal proksimal melalui pengikatan pada kompleks reseptor FGF-Klotho di membran sel. Selain itu, FGF-23 mengurangi kadar kalsitriol serum dengan menghambat ekspresi CYP27B1, dan merangsang ekspresi CYP24A1 di ginjal (Bikle, 2016).

Kalsitonin

Kalsitonin (CT) adalah peptida asam amino-32 yang efek utamanya adalah menghambat resorpsi tulang yang dimediasi osteoklas (44). CT disekresikan oleh sel C parafollicular tiroid dan sel neuroendokrin lainnya. Sekresi CT dikendalikan oleh kalsium serum melalui CaSR yang sama yang mengatur sekresi PTH, tetapi secara terbalik dan pada konsentrasi kalsium yang lebih tinggi. Efek utama CT adalah secara tidak langsung menghambat resorpsi tulang dengan menonaktifkan osteoklas kaya reseptor-CT. CT juga menghambat reabsorpsi fosfat ginjal, sehingga meningkatkan ekskresi fosfat ginjal (Barrett et al., 2015).

Gambar: Sekresi Kalsitonin

Kalsitonin disintesis dalam jalur sekretori dengan proses pasca-translasi prokalsitonin besar. Seperti diilustrasikan pada gambar, penyambungan alternatif produk gen kalsitonin menimbulkan beberapa peptida yang aktif secara biologis. Dalam sel C, kalsitonin adalah satu-satunya peptida yang dibuat dalam jumlah yang signifikan secara biologis. Dalam sistem saraf pusat, peptida terkait gen kalsitonin (CGRP) adalah produk gen utama, dan bertindak sebagai neurotransmitter dalam neuron peptidergik. Kalsitonin disimpan dalam vesikel sekretori dalam sel C, dan pelepasannya dipicu oleh kenaikan kalsium ekstraseluler di atas normal. Sebaliknya, penurunan kalsium ekstraseluler mengurangi sekresi kalsitonin. Ambang kalsium untuk meningkatkan sekresi kalsitonin adalah dalam kisaran midphysiological. Pada prinsipnya, profil sekretori ini akan meninggalkan CT dan siap untuk mengatur homeostasis kalsium (Lederer, 2014).

Referensi

Ando, H., Takei, Y. and Tsutsui, K. (2016) Handbook of Hormones : Comparative Endocrinology for Basic and Clinical Research. 1st edn, Handbook of Hormones. 1st edn. Academic Press. doi: 10.1016/b978-0-12-801028-0.00001-5.

Barrett, K. E., Barman, S. M., Boitano, S. , and Brooks, H. L., 2012. Ganong’s Review of Medical Physiology. 24th edition. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc.

Bergwitz, C, and Jüppner, H. Regulation of Phosphate Homeostasis by PTH, Vitamin D, and FGF23. Annual Review of Medicine. 2010;61(1):91–104.

Bikle, D. D. Extraskeletal actions of vitamin D. Ann. N. Y Acad. Sci. 1376, 29–52 (2016).

Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10:1257. 

Costanzo, Linda S. Regulation of Calcium and Phosphate Homeostasis. Virginia Commonwealth University, Medical College of Virginia, Richmond, Virginia 23298. 2020;20(1)

 Gardner, D. G., Shoback, D. M. and Greenspan, F. S. (2017) Greenspan’s basic & clinical endocrinology. 10th edn. McGraw-Hill Education.

Hall, J. E. and Guyton, A. C. (2016) Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th edn, Guyton and Hall textbook of medical physiology. 13th edn. Elsevier Inc.

Hogan, J and Goldfarb, S. Regulation of Calcium and Phosphate Balance. In: UpToDate. Diakses pada 20 April 2020 https://www.uptodate.com/contents/regulation-of-calcium-and-phosphate-balance

Jeon, S., Shin, E. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer. Exp Mol Med 50, 20 (2018). https://doi.org/10.1038/s12276-018-0038-9

Lederer, E. Regulation of serum phosphate. Journal of Physiology. 2014;592(18):3985–3995.

Shaker, JL and Deftos, L. Calcium and Phosphate Homeostasis. In: De Groot, L. J., Chrousos, G., Dungan, K. et al. (editors). South Dartmouth (MA): MDText..com, Inc.;. 2018.

Tortora, Gerard J., B. H. D. (2017) Principles of Anatomy and Physiology. 15th edn. Wiley.

Kontributor:

Dini dan Ilham