[Journal Reading] Peran Sel Mast Pada Asma Alergi dan Lainnya (Mast Cells In Allergic Asthma and Beyond)

Artikel berikut ini merupakan jurnal reading dengan judul asli "Mast Cells In Allergic Asthma And Beyond".

Overview

Sel mast adalah sel efektor dalam reaksi tipe I yang diperantarai IgE sebagai pertahanan inang terhadap parasit. Sel mast terdapat pada semua jaringan yang terpapar langsung dengan lingkungan dan dapat menghasilkan berbagai macam reseptor serta turut berperan dalam menginduksi respon anti-bakteri. Selain itu, sel mast juga menjadi modulator aktivasi sistem imun adaptif. Dalam asma alergi, sel mast memproduksi mediator-mediator sebagai responnya. 

Sel mast berasal dari sel punca hematopoietik pluripoten yang bisa dijumpai di semua jaringan yang terpapar lingkungan, misalnya kulit, usus, dan paru-paru. Sel ini berlokasi di dalam epitel, jaringan, pembuluh limfonodi, saraf, dan folikel rambut. Subtipe sel mast pada manusia dinamai sesuai dengan isi proteasenya. Misalnya sel MC^T sel mast menyimpan tryptase di granula mereka berbeda dengan MC^CT sel yang mengekspresikan chymase dan tryptase. MC^CT ditemukan di kulit, limfonodi, dan submukosa lambung dan usus. Sebaliknya, MC^T lebih dominan di paru-paru dan mukosa usus yang berdekatan dengan sel-sel imun lain seperti sel T. Sedangkan pada tikus sel mast yang berada di jaringan mukosa dinamai sel mast mukosa (mucosal mast cells [MMC]) dan sel mast serosal dapat ditemukan dalam jaringan ikat (connective tissue mast cells [CTMC]).

Sel mast berinteraksi dengan lingkungannya melalui sejumlah mediator: Beberapa di antaranya disimpan dalam granula sel mast dan beberapa diproduksi secara de novo setelah aktivasi. Mediator sel mast terbagi dalam beberapa kelas, yaitu zat yang sudah terbentuk sebelumnya, mediator lipid, dan sitokin serta kemokin. Heparin, protease chymase netral, tryptase, dan karboksipeptidase A serta aminnya seperti histamin sudah tersimpan dalam bentuk granula dan dapat dilepaskan dalam beberapa menit setelah aktivasi sel mast. Mediator lipid dihasilkan dari asam arakidonat oleh siklooksigenase (cyclooxygenase [COX]) serta prostaglandin endoperoksida sintase-1 dan -2 ke prostaglandin 2 (PGD₂) atau dengan 5-lipoksigenase menjadi leukotrien A₄ (LTA₄). Leukotrien A₄ dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi LTB₄, LTC₄ atau LTD₄. Akhirnya, sel mast adalah sumber spektrum sitokin dan kemokin yang sangat besar. Sel mast juga menyimpan tumor necrosis factor (TNF) yang akan dilepaskan segera setelah aktivasi sel mast.

Sel mast dapat melepaskan pola mediator yang berbeda tergantung kekuatan rangsangannya. Jalur aktivasi dan degranulasi sel mast dimediasi reseptor IgE yang berafinitas tinggi terhadap FcεRI nonspesifik melalui super antigen. Setelah aktivasi, granula menyatu dengan membran sel dan melepaskan mediator yang disimpannya. Metabolisme asam arakidonat, pelepasan PGD₂, dan leukotrien akan mengalami degranulasi kemudian terjadi induksi sitokin dan kemokin secara de novo. Selain reseptor FcεRI, sel mast mengekspresikan reseptor Fcγ yang dimediasi IgG untuk aktivasinya. Reseptor ini juga berperan penting dalam penyakit autoimun arthritis dan ensefalitis. Secara in vivo, antibodi IgG1 pada tikus terbukti berkontribusi terhadap aktivasi mediator reseptor Fcγ dan degranulasi sel mast. Di antara beberapa reseptor Fcγ, Fcγ RIIB menunjukkan efek pengaturan negatif terhadap aktivasi sel mast yang dimediasi IgE. Studi pada tikus yang kekurangan Fcγ RIIB menunjukkan bahwa terjadi peningkatan reaksi anafilaksis dan kerentanan terhadap rhinitis alergi.

Selain imunoglobulin, pengaktifkan sel mast dapat melalui rangsangan eksogen dan endogen. Sel mast mengekspresikan berbagai reseptor yang berafiliasi dengan imunitas bawaan adaptif dan dapat mendeteksi pola mikroba tertentu. Aktivasi melalui reseptor-reseptor ini mengarah pada respon imunologis yang cepat untuk pembersihan patogen secara cepat. Sel mast yang berada di setiap jaringan memiliki kontak pertama dengan lingkungan, maka ia merupakan sel  yang pertama bertemu dengan patogen melalui ekspresi dari toll like receptor (TLR) -1, -2, -3, -4, -6, -7, -9 serta reseptor komplemen dan CD48. Aktivasi melalui TLR dapat melepaskan mediator yang berbeda tergantung pada ligannya.

Sel Mast dalam Imunitas Adaptif

Induksi respon imun adaptif yang adekuat penting untuk imunitas jangka panjang. Sel mast dapat menginduksi dan memodulasi respons imun adaptif dan berkontribusi pada perkembangan berbagai penyakit. Sel dendritik (Dendritic Cell [DC]) adalah sel penyaji antigen yang paling khusus dari tubuh dan sel yang paling penting untuk menginduksi respon imun adaptif. Setelah diaktivasi, DC akan matur dan bermigrasi ke limfonodi serta bertindak sebagai sel penyaji antigen dengan mengaktifkan antigen spesifik sel T. Sel mast juga menginduksi migrasi sel Langerhans dari kulit ke limfonodi regional setelah diaktivasi oleh IgE alergen dan IgE-independent. Sel mast diperlukan untuk sensitisasi yang efektif, dalam model hipersensitivitas kontak. Sel mast akan memproduksi TNF untuk meningkatkan migrasi DC dari kulit atau paru-paru ke limfonodi regional.

Mediator yang diproduksi sel mast juga dapat mengaktifkan sel penyaji antigen. Beberapa mediatornya yaitu histamin, PDE₂, dan PGD₂ yang memodulasi DC untuk menginduksi perkembangan Th₂. Selain itu, sel mast juga mengaktifkan sel T dengan mekanisme contact-dependent dan contact-independent. Melalui sekresi mediator, sel mast mampu menarik sel T ke limfonodi regional sehingga dapat menginduksi hiperplasia. Selain itu, sel mast juga dapat langsung mengaktifkan sel T menggunakan TNF. Bukti penelitian secara in vitro menunjukkan bahwa sel mast dapat memproses antigen dan mampu mempresentasikannya melalui komplek MHC I atau MHC II. Ekspresi MHC I dapat mengaktivasi sel T CD8⁺. Namun, ekspresi MHC II dan molekul kostimulatori yang diregulasi masih kontroversial. Menariknya, sel mast dapat melepaskan eksosom yang mengandung molekul dan antigen kostimulatori sehingga menyebabkan pematangan sel dendritik fenotipik dan fungsional. 

Asma dan Sel Mast

Asma adalah penyakit radang kronis pada saluran respirasi yang ditunjukkan dengan fenotipe klinis heterogennya. Fenotipe asma dibedakan pada karakteristik klinis dan pola peradangan di saluran respirasi. Pada anak-anak, asma dibedakan menjadi mengi bayi sementara, mengi non-atopik dan mengi alergi. Namun, penyakit ini juga dapat berkembang selama atau setelah pubertas. Terlepas dari fenotipe, patofisiologis asma ditandai oleh tiga ciri utama yaitu inflamasi jalan nafas, hiperreaktivitas, dan obstruksi bronkus. Inflamasi ditandai oleh masuknya sel-sel inflamasi misalnya sel T, neutrofil, dan eosinofil. Pola inflamasi tipe sel tergantung pada fenotipe asma, durasi, tingkat keparahan penyakit, dan pengobatan. Di saluran pernapasan, sel mast dapat ditemukan dekat dengan pembuluh darah di lamina propria mukosa saluran respirasi. Pada pasien asma, sel mast juga bermigrasi ke struktur lain seperti epitel saluran napas, glandula mukosa, dan otot polos saluran respirasi. Kedekatan secara anatomi ini secara in vitro terbukti adanya interaksi langsung antara sel mast dan sel otot polos saluran respirasi. Hal ini menunjukkan bahwa sel mast mempunyai peran penting dalam patofisiologi penyakit asma. Sel mast dan sel otot polos berinteraksi dalam crosstalk. Sel mast dapat menginduksi ekspresi TGF-β1 dalam sel otot polos melalui pelepasan β triptase, sehingga diferensiasi sel otot menjadi fenotipe kontraktil. Selain itu, sel otot polos dapat meningkatkan kelangsungan hidup sel mast dengan cara contact-dependent serta dapat menginduksi degranulasi sel mast. Akan tetapi, sel mast tidak mempengaruhi proliferasi dan kelangsungan hidup sel otot polos.

Pada pasien dengan asma alergi, inhalasi aeroallergen menyebabkan ikatan silang IgE yang terikat membran melalui alergen sehingga menginduksi pelepasan mediator sel mast tipe cepat seperti histamin, leukotrien, protease dan prostagladin yang dapat dideteksi pada peningkatan konsentrasi di broncho-alveloar lavage (BAL). Mediator ini menyebabkan vasodilatasi, kontraksi otot polos, dan sekresi mukus. Selain itu, mediator ini juga menyebabkan infiltrasi sel inflamasi seperti neutrofil, eosinofil, basofil, Sel T CD4⁺, dan sel mast yang berhubungan dengan pembengkakan dinding bronkial serta peningkatan airway hyperresponsiveness (AHR) non-spesifik. 

Peran dan fungsi sel mast dalam pengembangan awal asma alergi tidak dapat diselidiki pada manusia karena alasan etis. Oleh karena itu, penelitian pada hewan diperlukan untuk menilai interaksi molekuler dan seluler yang berperan dalam induksi dan eksaserbasi penyakit. Kemudian digunakanlah model tikus untuk menganalisis patomekanisme penyakit alergi saluran respirasi. Model tikus ini dapat meniru banyak fitur asma manusia. Namun, karena perbedaan fisiologi antara tikus dan manusia, tidak semua temuan dengan model murine dapat ditransfer ke kondisi manusia. Walaupun demikian, model murine dapat membantu mengungkapkan banyak aspek patofisiologis penting mengenai peran sel mast dalam pengembangan asma alergi.

Model Murine untuk Menganalisis Asma Alergi dan Sel Mast

Model murine adalah salah satu media untuk menganalisis peran dari sel mast. Tikus liar dan tikus yang mengalami defisiensi dari sel mast diinjeksikan alergen untuk mengetahui peran dari sel mast, sel B, IgE atau FcεRI pada reaksi hipersensitifitas dan inflamasi pada saluran respirasi. Kadar dari eosinofil dapat ditingkatkan oleh sel mast yang akan menyebabkan peningkatan hipersensitifitas atau induksi fibrosis dari lapisan subepitel. Alumunium hidroksida (alum) merupakan adjuvant pada prosedur imunisasi melalui kerja NLP3 dan induksi proliferasi Th₂, alum juga berkaitan dengan sel mast dan makrofag. Pada penelitian dengan prosedur sensitisasi tanpa adanya adjuvan menunjukan adanya respon alergi pada saluran pernafasan. Penilaiannya didasarkan pada hewan yang mengalami defisiensi sel mast dan ditransplantasikan dengan sel mast dari sum-sum tulang (bone marrow-derived mast cell [BMMC]). 

Mediator Sel Mast pada Asma Alergi

a. Tumor Necrosis Factor (TNF)

Rekonstruksi defisiensi sel mast dengan BMMC dari tikus lab yang mengalami defisiensi TNF menunjukan respon inflamasi yang lebih ringan dan AHR yang berkurang dibandingkan tikus yang direkonstruksi dengan BMMC tikus liar. Pada asma alergi, ditemukan kadar TNF meningkat pada model murine dan manusia. Fungsi TNF adalah menginduksi ekspresi mukus dan respon imun tipe lambat. Hewan yang mengalami defisiensi TNF lebih tidak rentan terkena penyakit asma alergi, dibandingkan tikus liar.

b. Histamin

Histamin mempunyai empat jenis reseptor histamin (histamin receptor [HR]) yang menimbulkan efek berbeda. Sel dendritik yang aktif akan mengeluarkan histamin dan ditangkap oleh H1R dan H3R untuk menginduksi respon pro-inflamasi dengan meningkatkan presentasi antigen, produksi sitokin, dan aktivitas Th₁. Tetapi jika H2R yang teraktivasi, maka akan terinduksi sekresi IL-10 dan regulasi fenotif sel dendritik. Sel T yang teraktivasi oleh histamin akan terstimulasi untuk mengeluarkan sitokin, seperti IFN-γ yang dikeluarkan oleh Th₁ dan IL-4, IL-3 yang dikeluarkan oleh Th₂. Sel mast sebagai sel pro-inflamasi, dapat menekan sel T regulatory (Treg) CD4⁺ CD25⁺. Menurut penelitian yang dilakukan Bryce, tidak adanya reseptor H1 pada hewan tidak menunjukkan adanya asma alergi karena adanya defek pada migrasi sel T ke paru-paru. Reseptor H4 mempunyai peran penting juga, dimana antagonis dari H4 digunakan sebagai penekan perkembangan alergi di saluran pernafasan pada model murine.

c. Prostaglandin

Sel mast mempunyai kemampuan dalam mensintesis mediator berbeda yang berbahan dasar lipid, salah satunya prostaglandin D₂ (PGD₂). Ekpresi yang berlebihan pada PGD₂ akan menyebabkan meningkatnya proses inflamasi pada saluran respirasi serta peningkatan produksi sitokin dari Th₂. Jika terjadi inhalasi PGD₂ akan membuat inflamasi lebih parah, selain itu penghambatan produksi dari PGD₂ akan mengurangi respon inflamasi. PGD₂ mempunyai dua reseptor yang memberikan efek berbeda. Reseptor PGD₂ 1 (DP₁) memiliki efek inflamasi, sedangkan reseptor PGD₂ 2 (DP₂ atau CRTH₂) memiliki efek yang kontroversial. Agonis dari CRTH₂ akan meningkatkan inflamasi dan antagonisnya menurunkan inflamasi. Pada tikus yang mengalami defisiensi CRTH₂ dapat teridentifikasi kenaikan eosinofil dan IL-5. CRTH₂ yang terstimulasi oleh PGD₂ pada manusia yang diekspresikan oleh sel Th₂ akan meningkatkan produksi sitokin dengan tidak adanya kostimulasi. Oleh karena itu, salah satu terapi untuk alergi pada saluran respirasi yaitu dengan menghambat CRTH₂. Namun, terapi yang menggunakan antagonis CRTH₂ masih diuji pada tahap klinis. 

d. Leukotrien

Leukotrien juga merupakan mediator lipid berbahan dasar asam arakidonat yang diproduksi oleh sel mast. Asam arakidonat diubah menjadi leukotrien A4 dikarenakan adanya kompleks multiprotein 5-lipooksigenase (5-LO) yang akan berubah menjadi beberapa jenis leukotrien. Leukotrien A4 menginduksi leukotrien cys (leukotrien C4; D4; E4), dimana LTB₄ diinduksi oleh enzim LT₄ hidrolase. Leukotrien mempunyai peran dalam rekuitmen sel T dan sel dendritik. LTC₄ dan LTD₄ bekerja melalui reseptor CysLT₂ yang berperan penting dalam fibrosis dan cedera vaskuler. Sedangkan, pengaplikasian inhalasi LTE₄ dapat menginduksi masuknya sel-sel inflamasi ke dalam paru-paru. Leukotrien dan PGD₂ akan bekerjasama dalam memodulasi dan mempengaruhi sel immunokompeten serta memediasi respon imun adaptif. Dengan demikian, mediator ini menjadi kunci dalam modulasi respon imun adaptif yang bergantung pada sel mast.

e. Thymic Stromal Lymphopoitein (TSLP)

Thymic Stromal Lymphopoitein (TSLP) merupakan sitokin yang diproduksi oleh keratinosit, epitel, dan sel stroma. Kadar TSLP pada penderita asma mengalami up-regulation, dimana TSLP mengaktifkan sel Th₂ yang mengakibatkan respon imun adaptif dan aktivasi sel dendritik. IgE pada sel mast yang teraktivasi akan membuat sel mast mengekspresikan TSLP dalam jumlah banyak.

Sel Mast sebagai Modulator dan Respon Sel T pada Saluran Respirasi

Sel mast juga mempunyai peran dalam memediasi sistem imun adaptif melalui aeroalergen yang mengaktifkan sel T selain menginduksi adanya alergi pada saluran pernafasan. Aeroalergen biasanya menginduksi adanya toleransi. Sel dendritik yang ada di paru-paru selalu dalam keadaan siap dapat teraktivasi ketika diperantarai oleh TLR yang berikatan dengan ligannya. Sel dendritik yang sudah teraktivasi akan bermigrasi ke limfonodi kemudian akan menginduksi sel T spesifik dan meningkatkan kostimulator. Secara in vitro, telah dibuktikan bahwa sel dendritik dapat berubah menjadi sel Th₂. Secara in vivo, sel mast yang terpapar alergen memiliki keterlibatan dengan sel T priming. Sensitasi dapat terjadi dengan adanya protein low lipopolisakaride (LPS) yang dimediasi oleh TLR-4, akan memproduksi TNF. IgE yang tidak terkait dengan sel mast juga mempunyai kemampuan dalam menginisiasi respon dari sel T.

Alergi juga dapat disebabkan oleh hal lain disekitar kita, misalnya tungau rumah (D. pteronyssinus, D. Farinae). Tungau rumah dapat menginduksi pelepasan IgE dan sintesis mediator sel mast D. Farinae dapat menginduksi monosit dan sel T, meningkatkan proliferasi sel T, serta meningkatkan perkembangan sel Th2. Terhirupnya tungau dapat menyebabkan adanya influks sel Th2 ke paru-paru. Paparan tungau rumah secara berulang, dapat diberikan sodium cromoglycate yang berperan sebagai penstabil dari sel mast yang dapat menekan produksi mediator dan menurunkan respon inflamasi jika adanya paparan selanjutnya.

Gambar: Peran sel mast dalam menanggapi patogen asing

Kesimpulan

Berdasarkan uraian di atas, sel mast memainkan peran penting dalam imunitas bawaan dan adaptif terutama dalam menghasilkan berbagai mediator proinflamasi dan imunomodulator. Saat setelah aktivasi, sel mast mempromosikan migrasi sel penyaji yang terpapar antigen ke limfonodi regional sehingga dapat meningkatkan respon sel T. Dalam asma alergi, sel mast menginisiasi inflamasi pada saluran respirasi dan AHR pada model murine. Hal ini menunjukkan bahwa sel mast tidak hanya sel efektor belaka selama reaksi alergi, tetapi juga memiliki peran yang kompleks dalam induksi dan pengaturan respon imun adaptif.

Kontributor:

Naufal dan Endah