Porfiria - Definisi sampai Diagnosis

Heme adalah hasil sintesis dari porfirin dan besi. Hasil degradasi heme adalah pigmen empedu dan besi [1].

Definisi

Porfiria berasal dari kata porphyra (Bahasa Yunani) yang berarti pigmen ungu. Istilah ini berasal dari berubahnya warna feses dan urine ketika terekspos dengan cahaya saat serangan akut porfiria [2].

Porfiria adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh abnormalitas jalur biosintesis heme yang bersifat genetik atau didapat. Kelainan genetik pada metabolisme heme memiliki tanda-tanda klinis yang mirip dan dapat timbul dari mutasi yang berbeda pada gen yang menyandi antara enzim atau enzim yang mengkatalisis reaksi yang berturut-turut. Sedangkan yang berasal dari defek yang didapat adalah keracunan timbal. Timbal dapat menginaktivasi ferokelatase dan ALA dehidratase yang mengombinasikan dengan gugus tiol esensial. Tanda-tanda yang terlihat adalah mencakup peningkatan kadar pada protoporfirin dalam eritrosit dan peningkatan kadar urin dari ALA serta korproporfirin [1].

Patogenesis Porfiria

Gambar: Proses terjadinya porfiria

Porfiria diawali dengan mutasi pada berbagai gen yang menyebabkan abnormalitas sintesis enzim pada pembentukan heme. Abnormalitas tersebut menyebabkan terjadinya penimbunan asam b-aminolevulenat (ALA) dan porfobilinogen (PBG). Penimbunan tersebut akan menimbulkan gejala dan tanda neuropsikiatrik.  Selain itu, abnormalitas pada sintesis enzim pembentukan heme menimbulkan penimbunan porfirinogen pada kulit dan jaringan dan akan terjadi oksidasi spontan yang mengakibatkan porfirinogen menjadi porfirin. Perubahan tersebut menyebabkan terjadinya manifestasi klinis berupa lebih senang beraktivitas di malam hari (fotosensitivitas) [1].

Jenis dan Manifestasi Klinis Porfiria

Terdapat enam tipe porfiria yang terjadi akibat berkurangnya aktivitas enzim-enzim:

Gambar: Proses pembentukan heme [1]

Pada gambar tersebut dijelaskan tentang pembentukan heme yang berasal dari Suksinil-KoA + Glisin. Pembentukan heme melibatkan zat antara, enzim, dan regulasi sintesis. Enzim 1, 6, 7, dan 8 terletak di mitokondria sedangkan enzim yang lain terletak di sitosol. Regulasi sintesis heme di hati berada di ALA sintase (ALAS1) oleh mekanisme represi-derepresi yang diperantarai oleh heme dan aporepresor hipotetisnya. Garis putus-putus menunjukkan regulasi negatif melalui represi. Mutasi di gen yang menyandi enzim 1 menyebabkan anemia sideroblastik terkait-kromosom X. Sedangkan, Mutasi di gen-gen yang menyandi enzim 2-8 menyebabkan porfiria. Secara lebih jelas diringkaskan pada tabel berikut:

Gambar: Jenis porfiria berdasarkan defek pada enzim yang terlibat [1]

Pada gambar tersebut nomor 3, 5, dan 8 merupakan porfiria yang paling sering dijumpai. Berbeda dengan kondisi 2 yang jarang dijumpai. Anemia sideroblastik terkait-kromosom X bukan merupakan suatu porfiria, tetapi disertakan di pada tabel tersebut karena melibatkan ALA sintase. Secara umum, porfiria yang dijelaskan diwariskan secara autosomal dominan, dengan pengecualian porfiria eritropoietik kongenital yang diwariskan secara resesif. Enzim yang cacat dalam porfiria eritropoetik kongenital adalah uroporfirinogen III sintase, katalis untuk reaksi 4. Fotosensitifitas dan kerusakan parah di perlihatkan oleh beberapa korban dari porfiria eritropoietik kongenital sebagai prototipe yang disebut manusia serigala [1].

Kerusakan pada uroporhyrinogen decarboxylase (UROD) pada tipe satu di hati menyebabkan porfiria tipe I atau porphyria cutanea tarda (PCT I). Sedangkan defisiensi UROD selain di hati mengakibatkan porphyria cutanea tarda tipe II (PCT II). PCT merupakan porfiria yang paling sering terjadi. Perlu dicatat bahwa tidak ada porfiria yang timbul karena kerusakan pada ALAS (ALAS 1). Hal ini diduga karena kerusakan pada ALAS akan langsung berdampak pada kematian [2].

Porfiria dapat disebut sebagai porfiria eritropoietik atau hepatik berdasarkan pada organ yang paling terkena dampak, biasanya sumsum tulang dan hati. Prekursor toksik, atau metabolit menjelaskan porfiria spesifik secara diferensial mempengaruhi beberapa jenis sel dan organ [1,3]. Porfiria eritropoietik merupakan porfiria yang sering dijumpai dan diturunkan sebagai sifat dominan autosomal.  Jenis porfiria ini disebabkan oleh defek aktivitas ferokelatase. Timbul pada masa kanak-kanak disertai fotosensitifitas kulit dengan keparahan yang berbeda-beda.Penyakit ini dikenali dengan ditemukannya protoporfirin bebas dalam sel-sel darah merah yang memberikan fluoresensi pada cahaya ultraviolet [4].

Porfiria juga dapat diklasifikasikan sebagai porfiria akut dan kutaneus berdasarkan gambaran klinisnya [1,3,5].

1. Acute Hepatic Porphyrias 

Porfiria akut disebabkan oleh overproduksi prekursor porphyrin, delta aminolevulinic acid dan porphobilinogen. Gejalanya disebabkan oleh cedera terutama pada sistem saraf [3]. 

Porfiria hepatik akut terdiri dari Defisiensi Porfiria ALAD (DPA), Porfiria Intermitten Akut (PIA), Koproporfiria Herediter (KPH) , dan Aneka ragam Porfiria (AP) yang ditandai oleh gangguan neurologis. Gejala-gejala yang paling sering adalah nyeri perut, gangguan pada gerakan usus seperti diare dan konstipasi, disestesia, paralisis otot dan kegagalan pernapasan yang sering dapat mematikan. Sifat gangguan neurologis yang tepat pada porfiria tetap tidak jelas walaupun kenyataan bahwa berbagai teori telah diusulkan termasuk keterlibatan pendahulu porfirin berlebihan, sintesis heme yang efisien atau kenaikan triptofan dalam sistem saraf sentral yang disebabkan oleh penurunan aktivitas triptofan pirolase hati [3].

2. Photocutaneous Porphyrias

Porfiria cutaneous disebabkan oleh produksi berlebih fotosensitisasi porfirin oleh hati atau sumsum tulang, tergantung pada jenis porfiria. Porfiria kulit dibagi menjadi 3 jenis, yaitu porphyria cutanea tarda (PCT), erythropoietic protoporphyria, dan penyakit Gunther (congenital erythropoietic porphyria). Gejala utamanya adalah fotosensitivitas kulit [3].

Selain itu, terdapat porfiria campuran dimana jenis porfiria ini bisa menunjukkan gejala porfiria akut dan porfiria kulit secara bersamaan, seperti sakit perut disertai keluhan pada kulit, sistem saraf, serta masalah mental. Ada dua jenis porfiria campuran, yaitu variegate porphyria dan hereditary coproporphyria [3,4].

Porfiria juga dapat terjadi karena terinduksi obat seperti barbiturat, griseofulvin karena menginduksi sitokrom P450. Hal itu  menyebabkan derepresi kompensasi dari sintesis ALAS1 sehingga terjadi peningkatan kadar berbagai prekursor heme yang berpotensi merugikan [1].

Tergantung dari jenis enzim yang mengalami kerusakan atau defisiensi berbagai porfirin dan prekursornya dapat terakumulasi di plasma eritrosit atau  jaringan sehingga diekskresikan lewat urin feses maupun keduanya. Jika sintesis heme terganggu maka tidak terjadi umpan balik atau positif feedback pada enzim pertama dari jalur biosintesis dan akibatnya terjadi produksi berlebihan dari senyawa antara dari porfirin [2].

Semua jenis porfiria menimbulkan produk sampingan. Biosintesis heme membuat urin berwarna merah dan bila terakumulasi di gigi maka gigi akan berwarna coklat kemerahan. Akumulasi produk sampingan ini membuat kulit peka terhadap cahaya matahari sehingga dapat memicu terjadinya ulserasi dan jaringan parut Peningkatan pertumbuhan rambut atau hipertrikosis juga merupakan gejala porfiria yang mengakibatkan timbulnya rambut yang halus di wajah dan daerah lainnya. Gejala ini dikenal sebagai manusia serigala atau werewolf syndrome [2].

Manifestasi klinis yang lain pada penyakit tersebut adalah lebih senang beraktivitas di malam hari (fotosensitivitas) dan bentuk tubuh yang aneh (disfigurement) yang diidap oleh sebagian penderita porfiria eritropoietik kongenital dan menimbulkan anggapan bahwa para pasien ini mungkin merupakan suatu prototipe werewolf [1].

Faktor Risiko Porfiria

Orang-orang yang memiliki orangtua dengan kelainan serupa memiliki faktor risiko yang tinggi untuk mengidap kondisi ini karena ada yang ditunukan secara kongenital. Meskipun demikian, orang-orang yang tidak memiliki kelainan genetik yang diturunkan juga perlu memperhatikan bahwa beberapa hal bisa meningkatkan risiko mengidap porfiria adalah mengonsumsi alkohol [1].

Diagnosis Porfiria

Diagnosis tipe tertentu porfiria umumnya dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan riwayat keluarga, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium yang sesuai. Pada tabel tersebut juga telah dijelaskan daftar tanda-tanda utama, gejala, dan pada enam jenis utama porfiria [1].


Kontributor: